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パニック障害と神経系(モノアミン仮説以外の仮説)




🍅モノアミン仮説は1960年代初期のもので、今ではその単純さや陳腐さはまぬがれません。しかし、パニック障害など不安障害に効くとされる精神科薬の作用原理は依然としてモノアミン仮説にしたがったものです。なので、その後精神医学界をひっくり返すような、パニック障害の原因をめぐる新たな有効理論はいまだ出ていないといえるでしょう。
🍅しかしながら、モノアミン仮説を修正したり見方を変えるなどしながら、いくつかの仮説が提示されています。なお、以下に示す各種の仮説はパニック障害に関するものだけでなく気分障害に関するものも含んでいます。ご承知おき下さい。
🍅以下、河北(1994)、神庭ら(2005)、尾仲(2005)、西条ら(2005)、山脇(2005)、酒井(2008)、山本・榛葉(2009)、功刀(2010)、増田ら(2010)、中川(2010①;2010②)、大橋ら(2011)、門司(2012)、吉岡(2012)、浅見ら(2013)、小林(2014)、小泉(2016)、山梨大学(2018)、北岡・古屋敷(2020)による知見を整理します。


1.モノアミン以外の神経伝達物質



(1)γ(ガンマ)-アミノ酪酸(GABA)神経系
🍅γ-アミノ酪酸gamma - aminobutyric - acidを略してGABAギャバ)と呼ばれる神経伝達物質で、中枢神経のほとんどの神経細胞内に広く存在することが知られています。基本的には「抑制系」です。
🍅GABA神経系の受容体(GABA受容体という)は、鎮静、抗不安、抗けいれん、筋弛緩などの調節に関与していると考えられています。GABAの応用としては、古いタイプの抗不安薬であるベンゾジアゼピン系抗不安薬はGABA受容体に作用してGABA神経系の抑制機能を強め、催眠作用や興奮鎮静作用をもたらすものです。
🍅GABA神経系の異常によって生じる精神疾患としては、統合失調症、自閉性障害、アルコール依存症のほか、不安障害もGABA受容体の何らかの異常によるものと考えられています。


(2)GABAニューロアクティブ・ステロイド仮説
🍅GABAは、先に述べたように抑制系の神経伝達物質です。また、ステロイドsteroid)は副腎皮質から分泌されるホルモンです。
🍅このステロイドのうち、中枢神経内にある一部のステロイドがGABAの受容体に結合して神経の興奮などを調節していることが分かりました。このようなステロイドをニューロアクティブ・ステロイドといいます。ニューロアクティブ・ステロイドの機能が異常を来たすとGABAの機能にも影響が及び、精神疾患を発症すると考えられています。


(3)グルタミン酸系神経機能異常仮説
🍅(2021/5/17)グルタミン酸は興奮系の神経伝達物質で、モノアミン神経伝達物質よりも高濃度で神経細胞に存在するといわれています。従来から、グルタミン酸が不安障害のうち強迫性障害や社交不安障害、PTSDの発症に関係があるのではないかと疑われていました。
🍅これまでにみた神経伝達物質と同様、グルタミン酸にもグルタミン酸受容体グルタミン酸トランスポーターがあり、これらが興奮系の神経伝達の役割を果たしているようです。

グルタミン酸系神経機能異常仮説


  👀なお、グルタミン酸については以下のページでも取り上げています。
  👀また、トランスポーターの機能については以下のページで取り上げています。


2.ストレス仮説



🍅これまではもっぱら神経伝達物質を取り上げてきましたが、ストレス理論からもパニック障害にアプローチすることができます。もとより、不安や恐怖という感覚、感情自体がストレスなので、それを神経伝達物質から説明するのか、それともストレス理論から説明するのかという違いです。また、ストレス反応もそのメカニズムを動かすためには神経伝達物質の作用が必要なので、結局は神経伝達物質の説明に舞い戻ることになります。
🍅ストレス理論からみた場合、パニック障害は不安や恐怖が過剰なストレス反応を起こしている状態といえます。何らかの不安や恐怖がストレスとなって心身に加わると、視床下部―下垂体―副腎系HPA系)という内分泌反応が生じます。そのプロセスは以下のようなものです。

ストレスが加わる
視床下部から副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)が分泌される
CRHは下垂体前葉から副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を分泌させる
分泌されたACTHが副腎に届き、副腎からコルチゾールという副腎皮質ホルモンが分泌される
(副腎皮質ホルモンは、免疫系や血圧などに関係するホルモン)

🍅また、扁桃体はCRHをコントロールしています。扁桃体は視床と大脳新皮質から感覚情報を受け取っていますが、扁桃体で感覚情報の評価を行った後は、視床下部や中脳に対して活性化するよう命令します。これを受けて、視床下部は交感神経を活性化させるとともにHPA系も活性化させます。
🍅一方、海馬もCRHをコントロールしていますが、扁桃体とは逆の機能、すなわちCRHの分泌を抑制するよう命令します。これによって血中コルチゾール濃度が下がります。コルチゾールは分泌され続けると海馬の神経細胞が減少・死滅するので、この分泌を抑える方向に作動します。
🍅したがって、CRHをめぐって、扁桃体はのフィードバック機能、海馬は負のフィードバック機能を持っていて、このバランスで生体の健康が保たれているといえます。この均衡が崩れると、特に負のフィードバック機能が活性化し過ぎてしまうとパニック障害をはじめとする不安障害、気分障害や統合失調症を発症すると考えられています。神庭ら(2005)は、HPA系の亢進と負のフィードバック機能の障害がうつ病患者の約半数に及んでいることや、うつ病患者における脳脊髄液中のCRH濃度の増加などの報告を紹介しています。

HPA系

🍅(2021/5/14)また、片岡と中村らのグループ(2020)はラットの実験から、ストレスがかかったときに大脳皮質の背側脚皮質/背側蓋紐という部位から視床下部にストレス信号を伝達する神経伝達回路を発見しています。実験でこのルートを遮断するとストレスに伴う体温、脈拍、血圧の上昇などの反応が起こらなくなったとのことで、研究グループはパニック障害などの治療法開発に繋がると述べています。

  👀なお、ストレスについては以下のページでも取り上げています。

🍅(2021/7/7)井澤ら(2012)は、パニック障害患者が認知行動療法を行う前後の唾液中コルチゾール分泌量を比較し、パニック障害の重症度と唾液中コルチゾール分泌量が相関し、認知行動療法実施後に重症度が低くなるにつれて唾液中コルチゾール分泌量が減少することを実証しています。


3.気分障害をめぐる仮説



💥ここで気分障害関連の仮説を取り上げるのは、抗うつ薬の一部(SSRIなど)がパニック障害の治療に使われるからです。


(1)抗うつ薬遺伝子発現誘導仮説
🍅抗うつ薬を投与すると、シナプス間隙のモノアミン神経伝達物質濃度が上昇します。ここまではモノアミン仮説と同じです。次に、モノアミン神経伝達物質が受容体に届くと、届いた神経細胞内でその情報内容の伝達を活性化させる別の物質が作られます。これをセカンドメッセンジャーといいます。抗うつ薬がこのセカンドメッセンジャーに働き、情報が次の神経細胞に伝わるように遺伝子の機能を活性化させるという仮説です。
🍅この、遺伝子の機能を活性化させることを「転写」といいます。この転写因子として疑われているのはcAMPCREBと呼ばれるものです。なんのことやらさっぱり❓❔❓ ともあれ、モノアミン仮説に関しては、神経伝達物質のみの原因探究から遺伝子を含めた原因探究に変わってきたということです。

セカンドメッセンジャーの働き


(2)セカンドメセンジャー平衡障害仮説
🍅神経細胞内のセカンドメッセンジャーにはいろんなもの(サイクリックAMPcAMP)、イノシトールトリスリン酸IP3)、ジアシルグリセロールDG)などなど)があって、健康な状態ではお互いにバランスしているものが、このバランスが崩れてcAMPの機能が低下し、IP3やDGの機能が活性化するとうつ病を、その逆になると躁病をそれぞれ発症するという仮説です。

セカンドメッセンジャー平衡障害仮説


(3)炎症性サイトカイン仮説
🍅サイトカインcytokine)とは、たんぱく質でできた免疫作用物質のことです。気分障害患者ではしばしば免疫系の異常が観察されますが、これはサイトカインによるものではないかと考えられています。
🍅C型肝炎の治療に使われるインターフェロンや、転移がんの治療に使われるインターロイキンがうつ症状を引き起こすことが知られています。インターフェロンやインターロイキンにはサイトカインが含まれています。
🍅気分障害の場合、特に炎症性サイトカイン(炎症を引き起こすことによって生体を防御するサイトカインのこと。これは正常な防御反応である)の量の上昇が観察されています。炎症性サイトカインは、セロトニン(5-HT)を減少させる機能を持つほか、セロトニントランスポーターを活性化することによってシナプス間隙のセロトニン量を減少させます。また、炎症性サイトカインが海馬の神経新生を阻害すること、HPA系を活性化すること、SSRIが炎症性サイトカインの生成を抑制すること、などの実験結果が報告されています。
🍅炎症性サイトカイン仮説は、広く捉えればパニック障害にも当てはまるかも知れません。

炎症性サイトカイン仮説


(4)神経細胞傷害仮説および神経細胞新生(ニューロジェネシス)仮説
🍅まずは神経細胞傷害仮説から。さきにストレス仮説において、コルチゾールの異常な分泌が海馬の神経細胞を減少・死滅させるという知見を紹介しましたが、気分障害患者ではHPA系の異常が高い割合で発見され、特に血中コルチゾール濃度が高いことが指摘されています。作用のプロセスは下図をご覧下さい。
🍅次に神経細胞新生仮説。神経可塑性かそせい)という用語があります。これは、一度失われた神経細胞が再生されたり修復されたりするという意味です。もともと、神経細胞は幼少期までに生産を終え、それ以降は生産されないといわれていましたが、現在は海馬など脳の一部の部位では生涯を通じて神経細胞の生成を繰り返すことが分かっています。管理人が探した限りでは、海馬の神経細胞生成に関する研究が国内で数多く行われています。
🍅抗うつ薬が海馬の神経細胞生成を促進するという効果が発見されたことや、逆にX線照射によって海馬の神経細胞生成を妨害すると抗うつ薬の効果が減ること、さきに述べたようにストレスによるHPA系の過活動が海馬の神経細胞生成を妨げること、サイトカインの一種であるインターフェロンが海馬の神経細胞生成を妨げることなどの実験結果が報告されています。
🍅また、これらの神経細胞新生には、神経細胞の成長に欠かせない脳由来神経栄養因子BDNFBrain-Derived Neurotrophic Factor)を動かす遺伝子が関与していると考えられています。このBDNFを脳内に投与すると抗うつ効果が得られたとする実験結果が報告されています。
🍅これらの結果は、神経細胞が新生することを証明したと同時に、神経細胞の生成が妨げられたり、生成が減少したりすると精神疾患が発症することも示唆しています。

  👀なお、BDNFについては以下のページでも取り上げています。

神経細胞傷害仮説と神経細胞新生仮説

🍅(2021/5/14)BDNFと精神疾患との関連については、目下のところ以下のような知見が得られています。
・うつ病患者では血清BDNF濃度が低下している(Karegeら:2002;Shimizuら:2003)
・うつ病患者では血小板中および血小板からのBDNF分泌量が低下している(Lee & Kim:2009)
・精神的ストレス度が高い人ほど血清BDNF濃度が低かった(これは健常者でもBDNF濃度が低下することを示している)(Mitomaら:2008)
・血清BDNF濃度は抑うつ状態の重症度と抗うつ薬(SSRIとSNRI)による改善に影響を与えるが、その改善がどの程度に及ぶのかまではわからない(吉村ら:2010)


(5)グリア細胞仮説
🍅グリア細胞とは、脳内に存在する神経細胞以外の細胞のことです。現在注目されているのはアストロサイトというグリア細胞で、抗うつ薬がアストロサイトに作用すると抑制系の神経伝達物質の放出を促進させるとする実験結果や、BDNFの発現を促進して神経細胞の修復や新生を活性化させるとの実験結果が報告されています。
🍅また、さきにあげた炎症系サイトカインはミクログリアというグリア細胞から生成されます。ミクログリアは中枢神経内の免疫細胞として機能することから、強いストレスに曝されることで活性化すると考えられており、炎症性サイトカインを抑えるのではなくミクログリアを標的にした精神科薬の創薬を期待する声が上がっています。
🍅もともと、グリア細胞は精神医学研究上は軽視されていたようですが、近年はグリア細胞が神経細胞と相互作用しながら神経新生や神経可塑性(上の記事参照)に大きな役割を果たすことが判明して以降、脚光を浴びるようになっています。

グリア細胞仮説

🍅(2021/5/14)グリア細胞と精神疾患との関連については、目下のところ以下のような知見が得られています(気分障害との関連を問う研究が多い)。
・気分障害患者では前頭前野や前部帯状回のグリア密度が減少している(池田:2010)
・(動物モデル)慢性ストレス状態下では前頭葉のアストロサイト密度が減少している(Banasrら:2010)
・気分障害患者の脳血管壁に接着するアストロサイト量が減少している(Rajkowskaら:2013)
・若年の気分障害患者ではグリアが減少し、高齢の気分障害患者ではグリアが増加している(Miguel-Hidalgoら:2004)
・気分障害患者のGDNFグリア由来神経栄養因子血中濃度が低い(Takebayashiら:2006)
・グリア細胞にはモノアミン系神経伝達物質を媒介としない作用機序があるとみられる(竹林:2013)


4.さいごに



🍅気になった点を2つばかり。


(1)結局、わかっていない
🍅パニック障害の発症要因を、神経伝達物質や神経系という点から検討しました。結論としては、残念ながらまだよくわかっていないと言わざるを得ません。山脇ら(2019)は、さまざまな発症仮説について、各仮説に明確な結論が出ないままに次の仮説が生まれてくるため、結局、あの仮説は今どうなっているのかが分からなくなっていると述べ、単に仮説を羅列しただけで終わらせてはならないと苦言を呈しています。山脇らの指摘にしたがえば、どの仮説も仮説でとどまっているということになります。つまり「わかっていない」、これが気になった点の一つ目です。


(2)臨界期の存在
🍅もう一つは、脳内の神経伝達物質やその活動、ストレス反応にはどうやら臨界期があるらしいという点です。臨界期とは、動物がある特定の機能を身につけたり学習したりするのに最適な時期(発達時期)のことをいい、その時期を逃す(特に年齢を経た後)と身につかない/つきにくいといわれています。たとえば、絶対音感や方向感覚などが臨界期の最たる例です。人間は幼少の頃から学び、身につけることは多いですが、脳内の神経回路もまた、形成されるのに最適な時期があるようです。
🍅神庭(2006)は、実験用のサルを出生早期から母親から引き離すと、その後生涯にわたって新たな探索行動を回避し、同一年齢のサルを恐れるなどの不安行動や衝動的行動が強く現れたという事実や、幼少時に母子分離された実験用サルの脳内ノルアドレナリン濃度が低下し、ドーパミン神経系の発達が障害されているという事実などから、生育環境が子どもの脳内モノアミンやHPA系に影響を及ぼしていると指摘しています。特に、出生直後の子どもにストレスが加わってHPA系が過剰反応すると、特定の副腎皮質ホルモン濃度が上昇し、海馬の神経細胞が萎縮・脱落するなど、脳内神経細胞、神経回路網の形成や発達に悪影響が及ぶことはほぼ確実のようです。
🍅また、吉岡(2012)もラットによる実験から、幼若期は神経細胞やシナプス伝達に関する中枢神経の発達が著しい変化を示す時期であり、その時期にストレスを受けると成長後の感情や行動の表出に問題が生じるという結果を報告しているほか、セロトニン(5-HT)神経系は生後初期に発達を開始し、幼少期には神経伝達物質としてだけでなく神経細胞の新生や大脳皮質の形成にも関与していることから、神経細胞などの脳内システムの発達には臨界期があり、その大事な時期に過度なストレス体験が加わると成人期の精神疾患発症に関係しうると指摘しています。
🍅これらの見解は、特に幼少期に問題を抱えていた管理人としては少しショックでしたが、なるほどその通りかも知れません。一方で、先に述べた神経可塑性やニューロジェネシスのように、特定部位ながらも神経細胞が新生、再生されたという実証研究もあるので希望を失いたくはないものです。なお、幼少期のネガティブ体験とその後の成人期の精神疾患との関連は、いずれ別ページにまとめるつもりです。


文献

国立大学法人山梨大学医学部プレスリリース(2018)「うつ病治療薬がグリア細胞に作用して治療効果を発揮することを発見—うつ病䛾新規創薬に期待—」2018年6月12日.
浅見剛・小西潤・平安良雄(2013)「パニック障害における脳構造の変化」『不安障害研究』第4巻第1号、pp37-43.
井澤修平・吉田菜穂子・李在麟・有江恵・河合隆史・野村忍・イームズ ダグラス・貝谷久宣(2012)「パニック障害患者における認知行動療法実施に伴う日中の唾液中コルチゾール分泌の変化」『行動医学研究』第18巻第1号、pp29-35.
神庭重信・橋岡禎征・門司晃(2005)「抗うつ薬の薬理作用機序:最近の知見」『第129回日本医学会シンポジウム記録集』pp24-31.
神庭重信(2006)「ストレスから精神疾患に迫る:海馬神経新生と精神機能」『日本薬理学雑誌』第128巻第1号、pp3-7.
片岡直也・中村和弘ほか名古屋大学研究グループ(2020)『心と体をつなぐ心身相関の仕組みを解明~ストレス関連疾患の新たな治療戦略へ~』名古屋大学プレスリリース(令和2年3月6日).
河北英詮(1994)「うつ病の生物学的研究と病因論―特にアミン・アミノ酸について―」『東京医科大学雑誌』第52巻第5号、pp524-528.
北岡志保・古屋敷智之(2020)「ストレスによる内側前頭前皮質の炎症反応と行動変容:自然免疫分子の役割」『日本生物学的精神医学会誌』第31巻第4号、pp170-173.
小林克典(2014)「抗うつ作用と海馬神経可塑性」『日本医科大学医学会雑誌』第10巻第1号、pp6-12.
小泉修一(2016)「アストロサイト機能異常とうつ病分⼦病態の因果関係解明に関する研究」『公益財団法人先進医薬研究振興財団精神薬療分野一般研究助成研究成果報告書』.
功刀浩(2010)「うつ病におけるストレスと神経栄養因子の役割」『鳥取臨床科学』第3巻第1号、pp76-82.
増田孝裕・中川伸・小山司(2010)「うつ病と海馬神経新生」『日本薬理学雑誌』第136巻第3号、pp141-144.
門司晃(2012)「精神疾患の神経炎症仮説」『精神神経学雑誌』第114巻第2号、pp124-133.
中川伸(2010①)「海馬神経細胞新生と気分障害治療」『精神神経学雑誌』第112巻第10号、pp992-997.
中川伸(2010②)「海馬における神経細胞新生と加齢」『老年期認知症研究会誌』第16巻、pp14-15.
西条寿夫・堀悦郎・小野武年(2005)「ストレス反応の身体表出における大脳辺縁系―視床下部の役割」『日本薬理学雑誌』第126巻第3号、pp184-188.
大橋綾子・柳田諭・林美穂・本村啓介(2011)「強制水泳の神経科学」『日本生物学的精神医学会誌』第22巻第2号、pp117-126.
尾仲達史(2005)「ストレス反応とその脳内機構」『日本薬理学雑誌』第126巻第3号、pp170-173.
斎藤顕宜・山田光彦(2014)「不安障害に対する新規治療薬開発の現状と課題―グルタミン酸神経調節を標的とした新規治療法開発―」『精神保健研究』第60号、pp41-48.
酒井規雄(2008)「中枢セロトニントランスポーターと抗うつ薬」『膜』第33巻第3号、pp94-101.
竹林実(2010)「グリアに着目した新しいうつ病治療のメカニズム―気分障害のグリア仮説から創薬へ向けて―」『精神神経学雑誌』第112巻第10号、pp998-1002.
竹林実(2013)「グリアからみた精神疾患」『精神神経学雑誌』第115巻第12号、pp1186-1193.
田中光一(2013)「グルタミン酸と精神疾患:モノアミンを超えて―グルタミン酸トランスポーターと精神疾患―」『日本薬理学雑誌』第142巻第6号、pp1-6.
田中光一(2017)「グルタミン酸」『CLINICAL NEUROSCIENCE』第35巻第12号、pp1412-1416.
田中光一(2018)「トランスポーターの分類と研究史」『CLINICAL NEUROSCIENCE』第36巻第6号、pp648-651.
山本健一・榛葉俊一(2009)「中枢ノルアドレナリン系の精神医学的意義」『精神神経学雑誌』第111巻第7号、pp741-761.
山脇成人(2005)「うつ病の脳科学的研究:最近の話題」『第129回日本医学会シンポジウム』pp6-14.
山脇成人・加藤忠史・大森哲郎・古川壽亮・神庭重信(2019)「『精神医学における科学的基盤』の構想」『Power Mook精神医学の科学的基盤』第4号、pp1-13.
吉村玲児・杉田篤子・堀輝・中野和歌子・林健司・香月あすか・上田展久・中村純(2010)「神経栄養因子BDNF仮説の検証」『精神神経学雑誌』第112巻第10号、pp982-985.
吉岡充弘(2012)「幼若期ストレスによる成長後の情動行動障害」『日本薬理学雑誌』第139巻第4号、pp142-146.

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