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パニック障害と脳機能

1.脳機能の解明と精神疾患



🍅もともと、精神疾患の原因を追究する手段は、脳組織の研究や家族歴の研究、心理学的なメカニズムの仮定にとどまっていました。原因を追究する手段が限られているということは、治療の手段も限られるということです。それが1980年代以降、特に画像診断技術が飛躍的に進歩したことで心の動きを視覚的に捉えることができるようになり、脳機能や神経回路の研究が進みました。


(1)画像診断技術の進歩
🍅初期の主な画像診断機器としては以下の2つがあげられ、精神疾患患者や認知症患者の脳室拡大や大脳皮質の萎縮などが観察されています。

  ・CTcomputed tomography:コンピューター断層撮影
  ・MRImagnetic resonance imaging:核磁気共鳴画像法

🍅その後、以下のような新しい画像診断機器が開発されました。

  ・PETpositron emission tomography:ポジトロン断層法
    →脳の血流や代謝を観察できるようになりました。
  ・拡散強調MRI(diffusion weighted MRI)
    →初期のMRIでは見えなかった神経線維を画像化できるようになりました。
  ・f-MRI(functional MRI)
    →恐怖や緊張といった、外的刺激に対する反応によって脳のどの部位の血流が変化したか
     を観察できるようになりました。
  ・安静時MRI(resting state functional connectivity MRI:rsf-MRI)
    →f-MRIとは異なり、患者に刺激を与えることなく脳血流の変化を観察できるように
     なりました。

🍅近年は、これら各種の検査機器を用いて、精神疾患における細胞レベルの異常を捉えようとする分子イメージング技術が脚光を浴びつつあります。この技術が確立されれば、精神疾患のより正確な原因を突き止めることができるようになると考えられています。


2.脳の解剖学的分類



🍅精神疾患と脳機能との関連を見る上で、脳の仕組みをまず理解しなければなりません。脳の詳しい仕組みについては、さまざまな専門サイトが丁寧な説明をしておられるので、そちらをご参照下さい。また、ウィキペディアもよいと思います。
🍅脳機能の難しいところは、一つの部位が一つの機能を果たしているのではなく、複数の機能2つや3つではなく何十に及ぶを持ち、かつ、他の部位と共同しながら機能していることです。人間の行動が何億パターンあるのか知りませんが、そのそれぞれについて脳の複数部位が共同しながら機能していると考えられています。
🍅さて、脳は解剖学的にみると大脳脳幹小脳の3つに分けることができます。

脳1


(1)大脳
🍅大脳は、おおまかには大脳皮質大脳基底核大脳辺縁系に分けることができます。

①大脳皮質
・大脳の外側を広く覆っている部分のことをいい、前頭葉側頭葉頭頂葉後頭葉に分けることができます。
・大脳皮質は霊長類で特に発達している部分で、他の動物にはできない高度な思考・判断を担っていると考えられています。

②大脳基底核
・大脳皮質の内側、脳の中心部にあり、線条体淡蒼球たんそうきゅう)などから構成されています。
・大脳基底核は、感情から運動に至るまでさまざまな機能を担っていると考えられています。

③大脳辺縁系
・大脳皮質の内側に接し、かつ大脳基底核を覆っている部分のことをいい、帯状回たいじょうかい)、海馬かいば)、扁桃体側坐核そくざかく)などから構成されています。
・大脳辺縁系は自律神経と深く関係していると考えられており、パニック障害と最も関連があると疑われている部分です。


(2)脳幹
🍅脳幹は、おおまかには間脳中脳きょう)、延髄に分けることができます。

①間脳
・脳幹の最上部にあり、視床視床下部松果体しょうかたい)、下垂体などから構成されています。
・間脳は、自律神経系、ホルモン調節、感覚などの機能を担っていると考えられています。ここもパニック障害との関連が疑われている部分です。

②中脳
・間脳の下にあり、視聴覚機能と関連していると考えられています。

③橋
・中脳の下にあり、運動神経や感覚神経と関連していると考えられています。

④延髄
・橋の下にあり、呼吸や消化、循環などの生命維持機能と関連していると考えられています。


(3)小脳
🍅小脳は後頭部下にあり、運動機能や平衡感覚機能に関連していると考えられています。


3.パニック障害の発症メカニズム(脳全体)



🍅さて、パニック障害の発症に脳のどの部分が関係しているかについては、徐々にその実態が判明しつつあります。パニック障害の発症に関して、まず脳全体から見た後、次に脳の特定部位を見ることにしましょう。


(1)脳機能からみたパニック障害の発症プロセス
🍅西条ら(2005)、上野(2005)、山脇(2005)、岡本(2009)、中川(2010①;2010②)、塩入(2010)、鈴木(2010)、浅見ら(2013)、貝谷(2013)、定藤・吉原(2019)、吉田(2019)による知見を総合すると、パニック障害を引き起こす脳全体のメカニズムとしては、以下の順序を辿ると仮定されています。

パニック障害を引き起こす脳全体のメカニズム

🍅以上にみた通り、これらのプロセスで最も重要な働きを行うのは扁桃体です。扁桃体は危険やストレスに対する防御装置です。外的な刺激が加わってストレスが生じると、扁桃体が過活動になります。健康な人であれば扁桃体の活動を抑えることができますが、パニック障害患者は外的な刺激がなくても、あるいはその刺激が恐怖につながらなくても扁桃体が過活動になってしまうようです。
🍅パニック障害患者の場合、これらのプロセスを経てパニック発作の身体症状が現れると、患者はこれを身体感覚として記憶します。そして、再びこの身体感覚が現れると先に述べた回路が作動し、大脳皮質の高次機能(≒理性)を使っても抑制することができなくなり、パニック発作のクセがついてしまうと考えられています。このようなことから、塩入(2010)はパニック障害を「扁桃体の病的な過活動と、それを抑制すべき前頭葉の機能低下の病気」であると述べています。
🍅また、浅見ら(2013)はパニック障害の症状に関わる脳の活動部位について、扁桃体を中心として、青斑核(中枢性の覚醒亢進、血圧・心拍数の増加・恐怖反応に関与)、中脳灰白質(防衛活動に関与)、視床下部(HPA系の活性化、交感神経系亢進)、傍小脳脚核(呼吸数亢進)をあげています。このように、パニック障害の発症には、扁桃体を中心に広範にわたる脳の部位が関わっていると想定されています。


(2)ゴーマンモデル
🍅こうした、扁桃体を中心とする発症メカニズムは、1980年代後半にゴーマンJ.M.Gorman)により提唱されたために「ゴーマンモデル」と呼ばれています。
🍅ゴーマンは当初、パニック発作は脳幹にある橋という部位に異常があると考え、また、大脳辺縁系の異常によって予期不安が生じ、さらに大脳新皮質の興奮が回避を引き起こすと仮定していました。その後、ゴーマン本人や他の研究者らが当初の学説に修正を加え、現在に至っています。ゴーマン以前にも、パニック障害の原因は前頭葉の機能不全のために扁桃体が過活動になるという仮説があったようです。その根本的なところ、つまり扁桃体と前頭葉という脳内の特定部位がパニック障害の発症に関わっているらしいということは、現在もほとんどの研究者が同意しています。


4.パニック障害の発症に伴う脳の各部位の変化



🍅次に、パニック障害に関連した脳の各部位の変化をみます。
🍅以下、雨森(2019)、浅見ら(2013)、井ノ口(2013)、井上(2018)、貝谷(2013)、松田ら(2013)、西川ら(2007)、塩入(2010;2012)、田代(1992)による先行研究のレビューを整理します。なお、以下の所見はあくまで個々の研究者による観察の報告であり、必ずしも全ての所見が研究者間で合意をみているとは限りません。


(1)大脳皮質

①島とう
島の容積減少が著しいほどパニック障害の重症度も著しい(Laiら:2012)
・パニック障害患者の島の容積減少は男性のほうが女性よりも著しい(Asamiら:2009)
(2021/7/6)人為的にパニック発作を起こさせて脳血流量を測定すると、両側半球の島皮質付近の血流量が増える(田代:1992)

②前頭葉
・ゴキブリや蛇のスライド(嫌悪スライド)と風景スライドを見せた(塩入:2010)
  ・健常者では嫌悪スライドを見せると前頭葉の血流が増え、風景スライドを見せると減った
  ・パニック障害患者では嫌悪スライドを繰り返し見せると前頭葉の血流が増えなくなる
内側前頭前野前部帯状回)の働きが恐怖条件付けの消去に関わっている(Sah & Westbrook:2008)
腹内側前頭皮質が厚い人ほど消去学習の程度が良い(Miladら:2005)
・パニック障害患者では内側前頭前野の体積が減っている(Asamiら:2009)
・パニック障害患者では前頭葉眼窩面の後方領域の体積が減っている(六本木・平安:2013)
(2021/7/6)パニック障害患者に対する認知行動療法実施後に両側前頭前野領域の糖代謝が活発になった(西川ら:2007)

③側頭葉
・パニック障害患者では側頭葉灰白質の容積が減っている(Vythilingamら:2000;Uchidaら:2003)
・パニック障害患者では上側頭回灰白質の容積が減っている(Asamiら:2009;Laiら:2012;Sobanskiら:2010;Yooら:2005)
・女性のパニック障害患者では上側頭回の容積の減少が顕著である(Asamiら:2009)
(2021/7/6)人為的にパニック発作を起こさせて脳血流量を測定すると、両側半球の側頭極付近の血流が増える(田代:1992)


(2)大脳基底核

①尾状核びじょうかく
・パニック障害患者では尾状核の容積が減っている(Protopopescuら:2006)
・女性の歯科恐怖症患者では尾状核が男性よりも大きい(Schienleら:2012)

②被殻ひかく
・パニック障害患者では被殻の容積が減っている(Yooら:2005)
被殻の容積減少が著しいほどパニック障害の重症度も高い(Yooら:2005)


(3)大脳辺縁系

①海馬
・パニック障害患者では安静時に海馬の糖代謝が活発である(Sakaiら:2005)
・パニック障害患者に気絶や心臓発作などパニック発作に関連した言葉を与えると、他の疾患患者や健常者よりも海馬の血流が増える(van den Heuvelら:2005)
・海馬の容積については、健常者と変わらないとする知見と、パニック障害患者のほうが容積が増加しているとする知見の両方がある(Hayanoら:2009;Massanaら:2003;Sobanskiら:2010;Vythilingamら:2000;Protopopescuら:2006)
・強いストレス体験により海馬の容積が減る(Bonneら:2001;Golubら:2011)
・選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)が海馬の神経の新生を促す(Hayanoら:2009)
(2021/7/6)パニック障害患者は非発作時であっても海馬の代謝が活発である(西川ら:2007)
(2021/7/6)パニック障害患者に対する認知行動療法実施後に右海馬の糖代謝が低下した(西川ら:2007)
(2021/7/6)頭部にX線照射を受けて海馬の神経新生がほぼ消失したマウスは、恐怖記憶の海馬依存期間が長くなった(Kitamura et al.:2009)。
(2021/7/6)豊富環境で飼育されて海馬の神経新生が2倍程度になったマウスは、恐怖記憶の海馬依存期間が短くなった(Kitamura et al.:2009)

②扁桃体
・パニック障害患者では安静時に扁桃体の糖代謝が活発である(Sakaiら:2005)
・パニック障害患者では両側扁桃体の体積が減っている(Hayanoら:2009;Massanaら:2003;Sobanskiら:2010;Vythilingamら:2000;Asamiら:2009)
・パニック障害患者では扁桃体の皮質内側核領域により強い容積減少が認められる(Hayanoら:2009)
・パニック障害患者の扁桃体の容積減少は男性のほうが女性よりも著しい(Asamiら:2009)
・パニック障害患者に気絶や心臓発作などパニック発作に関連した言葉を与えると、他の疾患患者や健常者よりも扁桃体の血流が増える(van den Heuvelら:2005)
・恐怖条件付けの獲得過程と消去過程で扁桃体の血流が増える(LaBarら:1998)
・パニック障害患者に情動刺激を加えると右扁桃体の血流が増える(van den Heuvelら:2005)
・凝視や恐怖の表情、痛みによる恐怖条件付け、大きな白眼により扁桃体が活性化する(扁桃体は、表情認知に反応して活性化し、特に目の認知が反応を惹起している)(Whalenら:2004)
・恐怖などの表情認知に対する扁桃体活性化は小児期に虐待歴があるとより顕著となる(van Harmelenら:2013)
・パニック障害患者では恐怖や怒りの表情に対して女性の扁桃体の活性が男性よりも高くなる(Ohrmannら:2010)
(2021/7/6)パニック障害患者は非発作時であっても両側扁桃体の代謝が活発である(西川ら:2007)
(2021/7/6)パニック障害患者に対する認知行動療法実施後に扁桃体の有意な糖代謝変化は認められなかった(認知行動療法の治療効果は扁桃体の活動を直接抑制するように作用するのではなく、脳の入力側の過活動を沈静化する方向へ働くらしい。西川ら:2007)

③帯状回
・パニック障害患者では前部帯状回の体積が減っている(Raduaら:2010;Protopopescuら:2006;Uchidaら:2008)


(4)脳幹

①中脳
・パニック障害患者では中脳背側部領域中脳水道周囲灰白質を含むの容積が増えている(Fujiwaraら:2011;Protopopescuら:2006;Uchidaら:2008)
中脳背側部領域の容積増加が著しいほどパニック障害の重症度が高い(Fujiwaraら:2011)

②間脳
・女性のパニック障害患者では両側視床の容積が減っている(Asamiら:2009)
・パニック障害患者では下垂体の容積が減っている(Kartalciら:2011)
(2021/7/6)パニック障害患者は非発作時であっても視床の代謝が活発である(西川ら:2007)

③橋
・パニック障害患者では橋の灰白質の容積が増えている(Protopopescuら:2006;Uchidaら:2008)
(2021/7/6)パニック障害患者に対する認知行動療法実施後に橋の糖代謝が低下した(西川ら:2007)

④延髄
(2021/7/6)パニック障害患者は非発作時であっても延髄の代謝が活発である(西川ら:2007)


(5)小脳
・パニック障害患者では小脳の灰白質容積が減っている(Asamiら:2009)
(2021/7/6)パニック障害患者に対する認知行動療法実施後に小脳の糖代謝が低下した(西川ら:2007)
(2021/7/6)人為的にパニック発作を起こさせて脳血流量を測定すると小脳虫部付近の血流が増えた(田代:1992)


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🍅以上、これまでに述べてきたことは脳の各部位の解剖学的な所見です。実際にはこれら各部位同士は神経で繋がっており、その神経系、もっとミクロに言えば神経伝達物質を介して機能しています。これについては次のページ以降であらためて整理します。

  👀神経系や神経伝達物質については以下のページで詳しく取り上げています。


文献

日本精神神経学会・日本生物学的精神医学会・日本神経精神薬理学会・日本うつ病学会・日本統合失調症学会(2013)『精神疾患克服に向けた研究推進の提言』.
雨森賢一(2019)「不安や悲観的判断に関わる霊長類側坐核経路の機能解明」『上原記念生命科学財団研究報告集』第33号、pp1-7.
浅見剛・小西潤・平安良雄(2013)「パニック障害における脳構造の変化」『不安障害研究』第4巻第1号、pp37-43.
北條泰嗣(2017)「急性ストレス時に帯状回で起こるシナプス変化とその分子メカニズムの解明」『埼玉医科大学雑誌』第43巻第2号、pp180-183.
井ノ口馨(2013)「恐怖記憶研究鳥瞰―最近の知見と展望―」『不安障害研究』第5巻第1号、pp13-21.
井上猛(2018)「不安症治療におけるSSRIの作用機序の神経科学的理解」『不安症研究』第10巻第1号、pp20-28.
貝谷久宣(2013)「不安障害研究鳥瞰―最近の知見と展望―」『不安障害研究』第4巻第1号、pp20-36.
小林克典(2014)「抗うつ作用と海馬神経可塑性」『日本医科大学医学会雑誌』第10巻第1号、pp6-12.
熊野宏昭(2009)「パニック障害の脳内機序」『心身医学』第49巻第4号、pp305-314.
前島伸一郎・大沢愛子(2017)「大脳内側面・底面(眼窩面)の構造とネットワークの概観」『神経心理学』第33号、pp222-228.
松田真悟・松澤大輔・清水栄司(2013)「恐怖の性差:疫学・画像・動物研究から」『不安障害研究』第5巻第1号、pp22-30.
中川伸(2010①)「海馬神経細胞新生と気分障害治療」『精神神経学雑誌』第112巻第10号、pp992-997.
中川伸(2010②)「海馬における神経細胞新生と加齢」『老年期認知症研究会誌』第16巻、pp14-15.
西条寿夫・堀悦郎・小野武年(2005)「ストレス反応の身体表出における大脳辺縁系―視床下部の役割」『日本薬理学雑誌』第126巻第3号、pp184-188.
西川將巳・境洋二郎・熊野宏昭・坂野雄二・貝谷久宣・松田博史・久保木富房(2007)「パニック障害の脳内機構」『心身医学』第47巻第8号、pp697-703.
岡本泰昌(2009)「うつ病の病態に関わる脳内基盤」『精神神経学雑誌』第111巻第11号、pp1330-1344.
岡本泰昌(2011)「強迫性障害の薬物療法とセロトニン・ドパミン仮説」『精神神経学雑誌』第113巻第1号、pp36-44.
小野田慶一・山口修平(2015)「安静時fMRIの臨床応用のための基礎と展望」『日本老年医学会雑誌』第52巻第1号、pp12-17.
六本木知秀・平安良雄(2013)「パニック障害における前頭葉眼窩面後方領域の脳溝脳回パターンと前頭葉眼窩面の体積減少、不安特性との関係」『精神神経学雑誌』第115巻第4号、pp357-362.
定藤規弘・吉原一文(2019)「交感神経活動の脳内ネットワーク」『自律神経』第56巻第2号、pp76-79.
塩入俊樹(2010)「不安障害の病態について:Stress-induced Fear Circuity Disordersを中心に」『精神神経学雑誌』第112巻第8号、pp797-805.
塩入俊樹(2012)「不安障害の現在とこれから―DSM-5改訂に向けての展望と課題:パニック障害―」『精神神経学雑誌』第114巻第9号、1037-1048.
鈴木敦命(2010)「島と嫌悪情動」『臨床神経』第50巻第11号、pp1000-1002.
田代信維(1992)「恐慌性(パニック)障害の診断と治療」『耳鼻』第38巻第6号、pp852-856.
上野修一(2005)「うつ病の脳科学」『四国医学雑誌』(徳島大学)第61巻第1・2号、pp7-12.
上山敬司・仙波恵美子(2010)「辺縁系と自律神経系」『臨床神経』第50巻第11号、pp1003-1006.
山脇成人(2005)「うつ病の脳科学的研究:最近の話題」『第129回日本医学会シンポジウム』pp6-14.
吉田慶多朗(2019)「意欲行動における腹側海馬の機能解明」『神経化学』第58巻第2号、pp91-95.

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